A talidomida, composto em medicina inicialmente utilizado como sedativo e antiemético, até a descoberta de que causava malformações fetais graves. A talidomida foi desenvolvida na Alemanha Ocidental em meados da década de 1950 e foi encontrada para induzir sonolência e sono. A droga parecia ser invulgarmente segura, com poucos efeitos colaterais e pouca ou nenhuma toxicidade, mesmo em altas doses. Testes adicionais revelaram que a talidomida era particularmente adequada para aliviar náuseas e outros sintomas associados à doença da manhã em mulheres grávidas. Os efeitos potencialmente nocivos da droga nos fetos de certos mamíferos não foram reconhecidos durante o teste.
Efeitos teratogênicos
A talidomida foi lançada no mercado como um tratamento para a doença da manhã em mais de 40 países a partir de 1958. Em breve, verificou-se ter efeitos teratogênicos - produzindo malformações graves em bebês nascidos de mães que haviam tomado o medicamento durante o início da gravidez. Eles incluíam a focomélia (“membros do selo”, na qual os ossos longos dos braços e pernas não se desenvolvem) e outras deformidades, como ausência ou malformação do ouvido externo, defeitos de fusão do olho e ausência das aberturas normais do olho. trato gastrointestinal. Os fetos são vulneráveis aos efeitos da droga apenas durante o período de 27 a 40 dias após a concepção, mas a droga ainda causou deformidades em um número estimado de 5.000 a 10.000 crianças. Uma vez conhecidos esses efeitos, a talidomida foi retirada do mercado em 1961-1962. Nos Estados Unidos, a Food and Drug Administration (FDA) demorou a aprovar a talidomida, portanto nunca foi distribuída para uso clínico lá.
Por muitos anos, o mecanismo pelo qual a talidomida causou defeitos congênitos em humanos não foi totalmente compreendido. No final dos anos 50, médicos e farmacologistas pouco suspeitavam que a talidomida pudesse causar deformações no feto. A questão também foi complicada pelo fato de a talidomida ser prejudicial apenas durante períodos específicos no desenvolvimento fetal humano. Nos anos 90, os cientistas descobriram que a talidomida era um potente inibidor da angiogênese (formação de vasos sanguíneos). No início dos anos 2000, pesquisadores que investigaram os efeitos da talidomida no desenvolvimento de membros em embriões de galinha demonstraram que a inibição da angiogênese pela droga contribuiu para a malformação dos membros durante o desenvolvimento fetal. Eles também descobriram que a exposição dos embriões à talidomida resultou em inibição temporária do desenvolvimento de vasos em certos tecidos do pintinho em desenvolvimento, mas causou uma perda permanente de vasos em outros tecidos. Se os embriões morreram ou sobreviveram com defeitos nos membros dependeu principalmente do momento da exposição ao medicamento. Suspeitava-se que a seletividade tecidual e o momento da administração do medicamento fossem os fatores subjacentes à condução da variabilidade e extensão da malformação observada em humanos nascidos com defeitos nos membros relacionados à talidomida no final dos anos 1950 e início dos anos 1960.
A talidomida se liga a uma proteína conhecida como cereblon, que normalmente é ativa durante o desenvolvimento embrionário. Embora o papel preciso do cereblon no desenvolvimento não seja bem compreendido, a pesquisa mostrou que sua ligação à talidomida resulta em anormalidades no desenvolvimento de nadadeiras e membros em embriões de peixes e pintinhos zebra, respectivamente. Não está claro se as ações inibitórias do medicamento na angiogênese e sua ligação ao cereblon funcionam juntas na produção de defeitos nos membros.
